TRIBUNE du 04 Avril 2019
Le ciseau à ADN CRISPR-Cas 9, un enjeu politique
  
La thérapie génique est une source d'espoir pour des millions de malades à travers le monde. Mais de grandes questions éthiques se posent. Dans cette tribune, le Dr Guy-André Pelouze, Chirurgien des Hôpitaux et membre du groupe thématique « Réforme de l’Etat » d’Objectif France partage avec nous les enjeux relatifs à cette révolution médicale et sociétale.

Avec la thérapie génique, des millions de malades avec des espoirs limités voient une issue à leurs souffrances. Ils discernent une issue à une maladie pour laquelle ils n'ont pris aucun risque dans leur vie en dehors de celui de naître. Ensuite, pour les maladies polygéniques se dessine l'avenir de la médecine postpharmacologique, notamment pour les maladies chroniques (cancers, maladies cardiovasculaires et neurodégénératives). Il faudra pour cela mieux comprendre et maitriser les groupes de gènes. Troisième train de l'innovation, la maitrise des modifications polygéniques ouvrira la voie aux humains génétiquement augmentés. Il faut bien comprendre que ces trois trains d'innovation sont liés. Et bien sûr l'organe cible est celui qui est impliqué dans toutes les étapes de la survie de l'humanité: le cerveau et ses capacités cognitives. Car ce sont bien les individus intelligents qui sont les vecteurs d’innovation et de découverte dans ce monde comme dans les précédents. Les civilisations qui l’ont compris sont devant un dilemne: reculer devant l’obstacle ou bien risquer l’aventure avec des résultats inédits comme une évolution en mosaïque de l’espèce humaine, un successeur à homo sapiens sapiens. Fort heureusement peu d’états ont aujourd’hui la capacité de faire disparaitre les chercheurs. Le théorème de Gabor va donc se vérifier.

Le patient Londres

Un deuxième patient, le patient Londres, car il n’a pas fait son coming out d’identité, vient d’être considéré comme guéri du VIH. Pour la même raison que celle que nous avons expliquée dans Atlantico à propos du patient Berlin. Il est important de rappeler le contexte et le mécanisme. Pour infecter les lymphocytes (globules blancs du sang) et provoquer le SIDA, le VIH se sert fort opportunément d’un récepteur protéique le CCR5 afin de pénétrer dans la cellule. Paradoxe de la faille exploitée par le VIH, ce récepteur situé sur la membrane a pour fonction de recevoir des messages (chémokines) pour organiser la réponse immune. Les chémokines contrôlent les motifs de migration et le positionnement des cellules immunitaires. Sans ce récepteur, donc en supprimant ou en rendant silencieux le gène qui produit la protéine ou bien si il est muté et que la protéine-récepteur est anormale, ou bien enfin en prenant un médicament qui bloque ce récepteur, le VIH ne peut pénétrer les lymphocytes, s’y reproduire et les détruire. Rappelons le contexte, comme le patient Berlin celui de Londres avait besoin pour une raison grave d’une greffe de moëlle. Il fut décidé de choisir dans la base de données un donneur CCR5 delta 32, c’est à dire ayant deux copies d’un gène codant pour un récepteur qui ne fonctionne pas correctement. Le greffon a non seulement permis la guérison de la maladie du sang en question mais aussi du VIH. Bien évidemment ces deux cas sont très différents des deux fillettes chinoises Lulu et Nana. Celles ci, (leur père étant porteur du VIH) ont été modifiées génétiquement avant l’implantation dans l’utérus de leur mère pour supprimer le gène CCR5. Il s’est donc agi d’un traitement préventif et comme toujours en médecine ces traitements sont plus discutables car les fillettes n’étaient pas malades et que d’autres techniques pouvaient être utilisées pour les faire naitre sans risque. Comment ces thérapies géniques l’une curative et l’autre préventive ont elles été autorisées, financées ?

Les trois mondes de la thérapie génique humaine dans la globalisation

C’est une incroyable odyssée.

Il suffit de rappeler les étapes: la découverte de l’ADN par Miescher en 1869, de la double hélice par Watson et Crick en 1953, le décryptage du génome humain en février 2001, l’analyse de votre génome que vous renvoyez par Fedex et récemment CRISPR, elles ont conduit à la possibilité de modifier le génome humain.

Dans quel environnement évoluent les laboratoires de génétique ?

La recherche se déroule aujourd’hui dans trois environnements totalement interconnectés mais différents notamment sur le plan réglementaire. Il est important de le comprendre pour cibler les enjeux, d’une part trouver au plus vite des solutions éthiquement acceptables aux maladies génétiques et d’autre part éviter des complications ou des conséquences irréversibles à l’échelle de l’individu mais aussi de l'espèce. L’Europe a une myriade de législations au sujet de la thérapie génique. 24 pays européens dont la France interdisent toute intervention sur la lignée germinale (cellules qui en s’unissant avec celle de l’autre sexe donne naissance à un embryon). La Convention d'Oviedo du Conseil de l'Europe stipule que les tests génétiques prédictifs ne devraient être utilisés qu'à des fins médicales. Il appelle à l'interdiction d'utiliser le génie génétique de la lignée germinale et à l’interdiction de modifier le génome des générations futures. Le Royaume Uni a récemment autorisé une modification de la lignée germinale à travers le don mitochondrial. Les États-Unis ont un système de réglementation complexe qui rend très difficile toute modification de la lignée germinale mais ne l’interdit pas. Il existe également des restrictions de financement sur la recherche sur les embryons qui pourraient avoir un effet très fort sur la science fondamentale sous-jacente nécessaire pour atteindre le stade de l'approbation réglementaire. Ainsi les États Unis sont dans un environnement restrictif. Le troisième monde n’est tout simplement pas régulé. Certains pays n’ont pas envisagé cette possibilité. D’autres n’ont que des recommandations ou des réglementations ambigües (Chine, Inde, Russie, Japon…). Considérant les essais cliniques déclarés jusqu’en 2015, les États-Unis ont entrepris 66,81% des essais cliniques de thérapie génique; tous les autres pays des pourcentages modestes: 9,45% au Royaume-Uni; 3,95% en Allemagne; et environ 2% chacun en Suisse, en France, en Chine et au Japon. Au regard de ces résultats et des enjeux économiques la place de l’Europe apparait très modeste. Alors que pour les GAFA il est invoqué une différence culturelle à inventer d’autres formes de commerce, dans le domaine de la thérapie génique l’Europe et singulièrement la France sont encore dotées de laboratoires à la pointe de la recherche. Par exemple c’est en janvier 1995 que le gène SMN (Survival Motor Neuron) codant une protéine jusque-là inconnue est identifié en France par l’équipe de Judith Melki, cette découverte est au centre des thérapies géniques de l’amyotrophie spinale. C’est pourquoi il est urgent de réfléchir aux causes, en particulier la réglementation et la transmission université/entreprise.

Le financement de ces recherches reste majoritairement non commercial

Qu’il s’agisse des universités qui dans beaucoup de pays sont des organisations autonomes et privées non commerciales ou bien des grands instituts de recherche nationaux les fonds sont, au départ des recherches, principalement non commerciaux. Ensuite s’agissant de traitement pour des maladies génétiques ce sont des start-up qui se lancent dans la course car les besoins de financement sont importants et le parcours très risqué. Ce n’est que dans une troisième étape que les start-ups qui ont réussi peuvent être vendues par leurs fondateurs à un industriel de plus grande taille pour accéder au marché mondial.

Les risques de la thérapie génique

Le cas de Jesse Gelsinger est l’exemple le plus dramatique de thérapie génique; à 18 ans, Jesse Gelsinger contrôlait son trouble métabolique génétique avec un régime alimentaire et des médicaments, mais en 1999 des chercheurs de l’Université de Pennsylvanie lui propose d'introduire un virus porteur d'un gène normal pour l'enzyme déficiente avec l’espoir de mener une vie normale. Le résultat fut désastreux. Gelsinger subit peu après l’injection une réaction en chaîne que les tests n'avaient pas prédite - jaunisse, trouble de la coagulation du sang, insuffisance rénale, insuffisance pulmonaire et mort cérébrale.

Pour la technique CRISPR et les autres techniques de modification directe du génome le risque le plus important à prévenir sont les effets hors cible. C’est à dire des modifications du génome sur d’autres gènes ou d’autres parties non codantes de l’ADN que celle visée par le complexe CRISPR-Cas9 élaboré. Étant donné que l'édition du génome par CRISPR-Cas9 repose sur la reconnaissance d’environ 23 paires de bases, une ou plusieurs erreurs d’appariement est possible. Les protéines Cas9 coupent parfois des séquences similaires autres que les séquences ciblées. Le deuxième problème avec CRISPR-Cas9 concerne l’apparition d’une mosaïque c’est à dire un organisme où certaines cellules sont mutées et d’autre pas. La thérapie génique a intéressé certaines cellules et pas d’autres. C’est apparemment le cas d’une des fillettes chinoises. Si les cellules cibles (par exemple les globules blancs dans le cas de la prévention du VIH) ont reçu la mutation tout va bien sinon c’est un échec. Un autre défi pour CRISPR-Cas9 est le faible taux de recombinaison homologue. Il s’agit d’un phénomène qui participe à la réparation de l’ADN lorsque des erreurs surviennent. Il est largement utilisé par les cellules pour réparer avec précision les ruptures qui se produisent sur les deux brins d'ADN, connues sous le nom de cassures double brin. Plusieurs autres problèmes sont en cours d’investigation avec CRSPR-Cas9, l’antigénicité par exemple car il s’agit de systèmes enzymatiques bactériens.

Les difficultés d’évaluation et donc les risques sont démultipliés dans les fonctions complexes. Dans le cas des deux fillettes chinoises l'hypothèse que leurs capacités cognitives aient été améliorées par la suppression du gène CCR5 est bien évidemment impossible à prouver. En effet les travaux chez les rongeurs comme l'amélioration de certaines formes d'adaptation cognitive n’ont pas été prouvées chez l’humain et nous n'avons aucune preuve concernant en particulier le QI ou des tests cognitifs spécifiques chez l'homme. De surcroît ce gène CCR5 dont dépend une partie de la réponse inflammatoire peut-être utile dans d'autres infections ou interférer avec d'autres affections polygéniques comme les maladies auto-immunes, les cancers dans un sens que nous ne pouvons pas anticiper aujourd'hui. Plus une maladie est polygénique plus difficile est l’étude de l’effet délétère de la modification d’un seul gène sur plusieurs dizaines ou plus qui sont impliqués.

Calculer les risques

Les risques sont importants car la thérapie génique agit au cœur de la vie, au niveau de l’ADN des gènes.

Pour autant il n’y a plus de doute. Modifier un ou plusieurs gènes pour prévenir ou guérir une maladie peut ouvrir la voie à des humains augmentés ou à des accidents puisque de nombreux gènes sont pléiotropes (ils ont plusieurs fonctions). En revanche interdire toute thérapie génique pour ce motif conduirait à condamner certains enfants malades alors que nous avons potentiellement les outils pour les guérir. C’est impossible car la vie de certains patients atteints de maladie génétique est terriblement difficile et douloureuse quand elle n’est pas abrégée par un décès précoce. Par exemple la myopathie de Duchenne pour laquelle une thérapie génique vient de se montrer efficace, mais aussi beaucoup d’autres . L’impératif éthique tel qu’on le conçoit aujourd’hui est en balance avec l’impératif de soigner. Le débat est-il à cause de ce pléiotropisme en train de tourner en faveur de l’humain génétiquement augmenté au moins en pratique ? Rien n’est moins sûr car nous avons les moyens de prédire les conséquences avant de décider une thérapie génique humaine. Par ailleurs nous pouvons éviter de toucher aux cellules souches en modifiant uniquement les cellules cibles. Par exemple les cellules d’un organe, d’un groupe tissulaire ubiquitaire comme les cellules sanguines ou bien même certaines cellules d’un organe comme le cerveau dans la maladie de Parkinson ou d’autres maladies neurodégénératives. Les différents protagonistes dans ces questions de thérapie génique conviennent d’un fait: les preuves d’efficacité de la thérapie génique sont solides en grande partie grâce à la rapidité des résultats mais l’évaluation des conséquences à long terme est réduite. Quand la thérapie génique quelle qu’elle soit permet à des enfants de survivre l’équation est simple. Quand il s’agit d’affections génétiques non mortelles l’évaluation du bénéfice et du risque est difficile. Vaut-il mieux poursuivre une thérapie génique qui ne remplace pas le gène mais améliore le patient ou bien est-il raisonnable de choisir une thérapie plus radicale avec des risques moins identifiés ? Les patients et en particulier les parents dans le cas des enfants me paraissent avoir un rôle essentiel à jouer ne serait-ce que pour échapper à la tyrannie de la majorité qui a pu par le passé freiner les traitements des maladies orphelines dont beaucoup sont génétiques. Certaines thérapies géniques seront des échecs d’autres survivront. Il est rationnel que les patients soient préservés au maximum mais que pour les plus graves au moins ils puissent avoir accès rapidement à un traitement innovant. C’est pourquoi il faut mesurer les conséquences d’une diminution des recherches (pour quelques raisons que ce soit) dans le domaine de la génétique et de la thérapie génique en particulier en Europe et singulièrement en France.

Face à cette vague d’innovation les considérations éthiques vont dans deux directions.

Pour certains il faut bannir les cellules germinales (cellules qui sont à l’origine des gamètes qui en s’unissant donnent naissance à un fétus) des essais thérapeutiques humains pour préserver tout effet délétère sur la descendance et l’espèce humaine. Pour d’autres il faut stopper les recherches sur l’amélioration génique parce qu'il est trop tôt, à la fois sur le plan scientifique mais surtout sur le plan sociétal. Les autorisations de thérapie génique pour des maladies vont se multiplier et le modèle d’évaluation classique doit s’adapter pour prendre en compte la spécificité de ce traitement. Il s’agit de le ralentir chaque fois que l'incertitude domine et d’être encore plus efficient dans le calcul des risques. Un programme difficile. Mais surtout il s’agit de savoir si nous sommes prêts à accepter l’effacement de la frontière entre thérapie génique et amélioration génétique; en 2016, 76% des français y étaient opposés mais seulement 9% connaissait l’existence de CRISPR.

Dr Guy-André Pelouze
Chirurgien des Hôpitaux
Membre du groupe thématique « Réforme de l’Etat » d'Objectif France

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